Cerita dimulai dengan lanskap politik Meksiko yang berada di ambang kekacauan akibat rencana kudeta berdarah yang didalangi oleh gembong kartel narkoba kejam, Armando Barillo (Willem Dafoe), bersama seorang jenderal militer korup, Jenderal Marquez (Gerardo Vigil). Di tengah pusaran konspirasi ini, muncul Sands (diperankan dengan sangat manipulatif sekaligus karismatik oleh Johnny Depp), seorang agen CIA eksentrik dan amoral yang menyusup ke Meksiko bukan untuk menegakkan keadilan, melainkan demi menjaga keseimbangan kekacauan agar kepentingan politik negaranya tetap aman.
Penyelidikan dan intrik Sands membawanya merekrut kembali sang legenda yang tengah mengasingkan diri dalam kedukaan, El Mariachi (Antonio Banderas), penembak jitu bergitar yang memiliki dendam pribadi masa lalu terhadap Jenderal Marquez. Narasi kemudian bergerak dalam dinamika globetrotting lokal yang riuh dan berdarah, mempertemukan berbagai faksi mulai dari agen FBI yang menyamar, mantan agen federal yang korup, hingga pelarian militer, sebelum akhirnya semua kepentingan tersebut berbenturan di tengah perayaan Hari Kematian (Dia de los Muertos) yang sakral.
Keberhasilan film ini secara absolut tidak lepas dari kehadiran Johnny Depp sebagai Sheldon Jeffrey Sands, salah satu karakter anti-hero paling berbudaya, sosiopat, sekaligus komikal dalam sejarah sinema aksi modern. Tidak seperti karakter agen rahasia tradisional yang didorong oleh nasionalisme atau moralitas, Sands digerakkan oleh megalomania birokrasi dan kecintaan pada manipulasi interpersonal. Depp membawakan karakter ini dengan artikulasi yang tenang, sinis, kegemaran mengenakan kaus oblong dengan slogan aneh, serta penyamaran konyol, yang menciptakan kontras mengerikan ketika ia dengan santai memerintahkan pembunuhan demi menjaga stabilitas misinya.
Ambisi Sands untuk mengontrol hasil akhir dari kudeta Meksiko dari balik layar mencerminkan gagasan intervensi politik luar negeri imperialistik yang sangat kelam. Ironisnya, demi memuluskan rencana megah yang ia sebut sebagai "karya seni" politik ini, Sands justru berakhir dikhianati dan mengalami kebutaan tragis setelah matanya dicongkel secara brutal oleh musuh-musuhnya. Kehadiran Sands dalam kondisi buta di babak ketiga memberikan dinamika naratif yang sangat kuat, di mana karakter yang awalnya mengendalikan segalanya kini harus bertarung di jalanan berbekal pendengaran dan insting, menjadikannya sebuah satir visual tentang bagaimana arogansi kekuasaan pada akhirnya akan membutakan sang penguasa itu sendiri.
Dari segi estetika dan hiburan, Once Upon a Time in Mexico diakui sebagai salah satu pencapaian teknis paling ambisius dari Robert Rodriguez, yang bertindak sendiri sebagai sutradara, penulis naskah, sinematografer, editor, hingga komposer. Penggunaan kamera digital High-Definition awal pada masa itu berhasil menghidupkan lanskap Meksiko dengan saturasi warna yang sangat kontras, megah, dan teatrikal. Rodriguez juga berhasil mengarahkan beberapa sekuens aksi yang paling mendebarkan dan diingat, termasuk aksi El Mariachi dan Carolina (Salma Hayek) yang melompat dari gedung tinggi saat terikat rantai, serta adegan tembak-menembak simfonis di dalam istana presiden.
Aspek audio film ini juga memegang peranan krusial dalam membangun atmosfer kegagahan yang melankolis sekaligus menegangkan. Skor musik yang digarap sendiri oleh Rodriguez memadukan petikan gitar flamenko tradisional yang cepat dengan ketukan musik rok modern yang menghentak. Musik pengiring ini berhasil menyelamatkan beberapa adegan yang berpotensi menjadi terlalu membingungkan akibat banyaknya karakter, memberikan bobot dramatis yang membuat petualangan fantastis yang penuh dengan ledakan ini tetap terasa sebagai sebuah saga sinematik yang besar dan puitis.
Namun, pergeseran fokus narasi yang drastis ini menjadi pedang bermata dua yang membuat Once Upon a Time in Mexico menjadi salah satu film yang paling memecah opini penggemar trilogi ini hingga hari ini. Bagi sebagian penonton dan kritikus purist, plot yang terlalu rumit dengan keterlibatan terlalu banyak subplot dinilai terlalu absurd, berbelit-belit, dan mengkhianati akar cerita Desperado yang lebih fokus, intim, dan berpusat pada kisah balas dendam murni El Mariachi. Penampilan Johnny Depp yang begitu dominan dan mencuri perhatian bahkan sering kali menggeser posisi Antonio Banderas sebagai tokoh utama, membuat pahlawan bergitar tersebut terasa seperti karakter pendukung di filmnya sendiri.
Humor yang disajikan pun sering kali terlalu kelam dan teatrikal—seperti lengan palsu ketiga milik Sands yang digunakan untuk menyembunyikan pistol—sehingga mengorbankan ketegangan naratif dari sebuah tragedi politik negara yang seharusnya intens. Secara keseluruhan, jika Anda mencari film aksi barat (western) yang kelam, taktis, dan memiliki alur cerita linier yang rapi, film ini mungkin akan terasa mengecewakan. Sebaliknya, jika Anda mampu melepaskan ekspektasi naratif konvensional tersebut dan menikmatinya sebagai sebuah tontonan satir politik yang penuh gaya, mewah, penuh mesiu, dan menjadi panggung performa eksentrik terbaik dari Johnny Depp di awal tahun 2000-an, film ini adalah sebuah mahakarya hiburan pop-kultur yang sangat menyenangkan untuk dinikmati.