Cerita dimulai di New York pada tahun 1971, ketika W. Eugene Smith (Johnny Depp) hidup menyendiri dalam keterpurukan, terlilit utang, dan bergulat dengan kecanduan alkohol serta trauma masa lalunya sebagai fotografer Perang Dunia II. Kehidupannya mulai berubah saat ia didatangi oleh Aileen Mioko Smith (Minami), seorang penerjemah sekaligus aktivis muda keturunan Jepang-Amerika yang mengajaknya pergi ke kota pesisir Minamata di Prefektur Kumamoto, Jepang. Di sana, ribuan warga mengalami kelumpuhan saraf, kebutaan, hingga cacat lahir akibat limbah merkuri berbahaya yang dibuang secara sengaja ke laut oleh perusahaan kimia raksasa, Chisso Corporation.
Awalnya enggan, Eugene akhirnya setuju berangkat ke Jepang setelah berhasil meyakinkan editor majalah Life, Robert Hayes (Bill Nighy), untuk mendanai liputan investigasi tersebut. Setibanya di Minamata, Eugene disambut dengan kecurigaan warga lokal sekaligus intimidasi brutal dari pihak perusahaan yang berusaha menutupi kejahatan lingkungan mereka dengan uang suap maupun kekerasan fisik. Melalui kesabaran dan empati yang tulus, Eugene perlahan berhasil memenangkan kepercayaan para korban—terutama keluarga Mitsuo Yamazaki (Hiroyuki Sanada)—untuk mendokumentasikan penderitaan mereka ke seluruh dunia.
Kekuatan utama film ini bertumpu pada penampilan Johnny Depp yang sangat berwibawa, rapuh, namun penuh determinasi tinggi. Dengan rambut memutih, janggut lebat, serta kacamata tebal, Depp melebur sepenuhnya ke dalam karakter Eugene Smith yang sinis di luar namun menyimpan kepekaan luar biasa di balik lensa kameranya. Transisi emosional Eugene dari seorang pria pemarah yang terasing dari masyarakat menjadi figur yang rela mempertaruhkan nyawa demi menyuarakan penderitaan rakyat kecil dieksekusi dengan sangat meyakinkan tanpa terasa melodramatis.
Selain performa Depp, jajaran pemeran pendukung dari Jepang memberikan roh kemanusiaan yang sangat autentik bagi keseluruhan narasi. Hiroyuki Sanada tampil memukau sebagai Mitsuo Yamazaki, pemimpin gerakan protes warga yang berjuang di antara rasa putus asa dan keteguhan hati demi masa depan anak-anak mereka. Sementara itu, Minami sebagai Aileen Mioko Smith menjadi penyeimbang emosional yang krusial, memperlihatkan dinamika kemitraan sekaligus hubungan asmara yang tumbuh di tengah tekanan ancaman keselamatan jiwa.
Dari segi estetika dan sinematografi, Minamata menyajikan pendekatan visual yang puitis namun tetap berpijak pada realisme dokumenter yang keras. Sinematografer Benoît Delhomme memanfaatkan palet warna kelabu dan pencahayaan remang-remang di kamar gelap pencucian foto untuk mencerminkan kondisi batin Eugene maupun atmosfer muram kota yang teracuni. Adegan saat Eugene mencetak foto ikonis Tomoko and Mother in the Bath di ruang gelap menjadi salah satu momen sinematik paling kuat dan menyayat hati, seolah menghidupkan kembali sejarah fotografi jurnalistik secara langsung di depan mata penonton.
Aspek musik yang digarap oleh komposer legendaris mendiang Ryuichi Sakamoto turut memperkaya dimensi emosional film ini dengan sangat luar biasa. Alunan piano minimalis yang lembut berpadu dengan melodi orkestra yang melankolis mampu mengiringi setiap adegan tragedi dan perlawanan warga tanpa pernah terasa memanipulasi emosi penonton secara berlebihan. Musik Sakamoto memberikan ruang hening yang sakral bagi wajah-wajah para korban untuk berbicara sendiri melalui potret-potret hitam putih Eugene Smith.
Namun, dari sisi struktur penceritaan, beberapa kritikus menilai bahwa alur film ini masih mengikuti pola formulaik drama "penyelamat dari Barat" (white savior trope) yang cukup konvensional, di mana porsi perjuangan jangka panjang para aktivis lokal terkadang tergeser oleh konflik personal sang protagonis. Beberapa karakter antagonis dari pihak korporasi Chisso juga digambarkan secara satu dimensi sebagai figur jahat tanpa nuansa yang lebih kompleks. Secara keseluruhan, terlepas dari pendekatan naratifnya yang klasik, Minamata tetap menjadi sebuah karya sinema yang penting, menggugah nurani, dan menampilkan salah satu performa akting terbaik Johnny Depp dalam satu dekade terakhir.